A kecskeméti református jogakadémián, majd a szegedi egyetemen tanult, 1937-ben jogi diplomát szerzett, majd 1942-ben az egyesített bírói és ügyvédi vizsgát is letette. A jogi pályán csaknem húsz évig maradt, Kiskunfélegyházán és Hódmezővásárhelyen dolgozott. Időközben rabul ejtette a természet, szabadidejében fotózni kezdett, 1939-től jelentek meg madárfotóival illusztrált cikkei, amelyekért a Magyar Ornitológusok Szövetsége Herman Ottó-éremmel tüntette ki. 1943-44-ben több helyszínen is megtartotta Színes filmmel vadmadarak után című, ötszáz színes diával illusztrált előadását.
1945-től az Országos Természettudományi Múzeum Sajtó- és Fotóosztályának vezetője volt, s ekkoriban kezdett próbálkozni a mozgófilmmel. 1949-ben a Híradó és Dokumentumfilmgyártól madárfilm elkészítésére kapott felkérést, a természetfilmek gyártásában évekig félállásban vett részt, majd 1954-ben teljesen feladta a jogi pályát. Filmjeit maga írta, rendezte és fényképezte, kicsi, de annál lelkesebb stábjával szerény költségvetésből dolgoztak, legfontosabb segítőtársa felesége, Zsoldos Zsuzsa volt. Bejárták Magyarország legszebb tájait, forgattak a Duna és a Tisza mentén, a gemenci vadrezervátumban, a Kis-Balaton nádasaiban, a Vértesalján.
Kezdetben rövidfilmeket készített (A Kis-Balaton nádrengetegében, Egy kerecsensólyom története), majd 1951-ben elkészült a Szeged melletti Fehér-tó vízi és madárvilágát bemutató Vadvízország, az első egész estét betöltő magyar természetfilm. Alkotása itthon és külföldön is nagy sikert aratott, 1952-ben Karlovy Varyban megkapta a legjobb operatőri munkáért járó díjat. A következő évben a Gemencen forgatott, a felejthetetlen szépségű Gyöngyvirágtól lombhullásig sikere még a Vadvízországét is felülmúlta, megkapta az 1953-as Velencei Nemzetközi Filmfesztivál nagydíját. A csodálatos képekben valódi egységet alkotott a művészi és a tudományos munka, miként a Hortobágy peremén fekvő ohat-pusztakócsi sziki tölgyesben élő kékvércsék életét bemutató A kékvércsék erdejében című nagyfilmben is.
Homoki Nagy az ötvenes évek végén stábjával és népes állatsereglettel a Vértesalján elterülő Alcsútdobozra költözött, hogy állatfilmeket készítsen. A Cimborák első része, a Nádi szélben már nem természetfilm, hanem kerek történet, amelyben Fickó, a komoly magyar vizsla, Pletyka, az izgága tacskó és Nimród, a vadászhéja izgalmas kalandjait követheti nyomon a néző. Más állatokkal együtt ugyanők a főszereplői a Hegyen-völgyön című második résznek is. Noha ezek a filmek óriási sikert arattak, a rendezőt bírálatok is érték, amiért a természetfilm műfaji követelményeit figyelmen kívül hagyva idomított állatokat szerepeltetett. Ő tartotta magát elképzeléseihez, és a hatvanas években tovább készítette állatmesefilmjeit. Ilyen volt a Pletyka délutánja, A sasfióka, a Macskakaland, a Kurtalábú pásztor, a Magyar Televízió részére Plútó és Puck címmel készített sorozatot mosómedvével és hollóval a főszerepben. Munkájában a tökéletességre törekedett, filmjei elkészítéséhez sok türelem kellett, mert a természetben ellesett jelenetek egyszeriek és megismételhetetlenek, de sohasem mondott le a szakmai igényességről.
Homoki Nagy István világszerte elismert szaktekintély volt, aki iskolát teremtett nemcsak a magyar, hanem a nemzetközi természetfilmgyártásban is. Tagja volt a Nemzetközi Fotóművész-szövetségnek és az Angol Királyi Társaságnak, filmjeit akkor is negyven ország vásárolta meg, amikor magyar film nem vagy alig jutott külföldi piacra. A legrangosabb külföldi filmfesztiválokon vetítették és díjazták munkáit, itthon 1952-ben Kossuth-díjjal, majd 1955-ben Érdemes Művész címmel ismerték el munkásságát.
A rendező 1979. december 14-én halt meg, sírján Nimród képe látható, alatta a felirat: „Gyöngyvirágtól lombhullásig”. Műveit a televíziók ma is gyakran műsorukra tűzik.
