Jacqueline Lee Bouvier jómódú, francia gyökerű katolikus családban született 1929. július 28-án a New York állambeli Southamptonban. Amikor tizennyolc évesen bemutatták a társasági életben, rögtön megválasztották „az év első bálozójának”. Történelmet, művészettörténetet, majd a George Washington Egyetemen francia irodalmat tanult, egy évig a párizsi Sorbonne-ra is járt cserediákként. Pályáját a Washington Times-Herald fotósaként és riportereként kezdte – egyszer még Richard Nixont, férje későbbi vetélytársát is megszólaltatta.
1952 májusában egy vacsorán mutatták be a nála 12 évvel idősebb demokrata alsóházi képviselőnek, John F. Kennedynek, akit a következő évben szenátorrá választottak. 1953 szeptemberében Newportban megtartották az esküvőt, ám az elnöki ambíciókkal rendelkező Kennedy nőügyein a házasság sem változtatott. Jackie 1955-ben elvetélt, majd 1956-ban halva született egy kislánya. Házasságuk válsága miatt egy ideig külön éltek, de hamar kibékültek. Második lányuk, Caroline 1957-ben, fiuk, John 1960-ban született.
Kennedy 1960-ban, alig negyvenhárom évesen a legfiatalabb, egyben első katolikus elnöke lett az Egyesült Államoknak, és győzelmében nagy szerepe volt felesége vonzerejének, aki várandósan is aktívan kampányolt mellette. Interjúkat adott, és részt vett férje beszédeinek előkészítésében is. A harmincegy éves Jackie a legfiatalabb first ladyként költözött be a Fehér Házba, ahol a jellegtelen berendezést antik bútorokra, dísztárgyakra cserélte le. Az eredményt a CBS tévé kamerája előtt is megmutatta – a műsornak 56 millió nézője volt, így még tévés Emmy-díjat is kapott. Az elnöki rezidenciában a merev fogadásokat kötetlen, de elegáns vacsorák és partik váltották fel, amelyekre olykor művészeket, Nobel-díjasokat is meghívtak.
Ízlése, bája nők millióinak szolgált mintaként. Divatba hozta például a karima nélküli, ovális pillbox kalapot, tartása, járása pedig tantárgy lett a manökeniskolákban. Egyszerű, elegáns, kifinomult ruháit eleinte az orosz–francia származású amerikai Oleg Cassini tervezte, majd francia divattervezőktől rendelt. A first lady a sajtóban néha férjét is háttérbe szorította, megjelenése mellett azért is, mert franciául, spanyolul és olaszul is folyékonyan beszélt. Az elnök egy franciaországi útján így élcelődött: „Én vagyok az a férfi, aki elkísérte Jacqueline Kennedyt Párizsba.”
Amikor Kennedy 1963. november 22-én Dallasban merénylet áldozata lett, Jackie az autóban mellette ült, ráfröccsent férjének vére. Kennedy ravatalánál meggyújtotta az öröklángot, a halott ujjára húzta jegygyűrűjét, és a temetéssel lezártnak tekintette addigi életét. 1965-ben a brit királynővel felavatta férje emlékművét Angliában, két év múlva pedig az amerikai–kambodzsai kapcsolatok helyreállításában segített, amikor felkereste Angkorvat templomegyüttesét. Amikor 1968-ban mindenben mellette álló sógorát, Robert Kennedyt is meggyilkolták, már egy görög sorstragédia hősnőjét látták benne az amerikaiak.
Annál jobban sokkolta Amerikát és a világot, amikor még abban az évben férjhez ment a nála huszonnyolc évvel idősebb görög hajómágnáshoz, Arisztotélisz Onassziszhoz. Jackie vállaltan érdekházasságot kötött, egy 28 oldalas házassági szerződést is aláírt, amivel nyugalmat és anyagi biztonságot akart biztosítani maga és gyermekei számára. A lesifotósok továbbra is követték, a pár anyagi ügyeit a bulvársajtó boncolgatta. Onasszisz 1975-ben bekövetkezett halála után derült ki, hogy a görög jog alapján kötött szerződés szerint Jackie „csak” húszmillió dollárt örökölhetett, amit ügyvédei két év jogi csatározás után 26 millióra tornáztak fel.
A negyvenhat éves kétszeres özvegy New Yorkba költözött, ahol visszavonultan élt és egy kiadónak dolgozott. Aktivistaként több műemléki jelentőségű New York-i épület védettségét harcolta ki, és kiállt az ellen is, hogy felhőkarcolót építsenek a Central Park mellé. 1994 elején diagnosztizálták rákbetegségét, amely 1994. május 19-én végzett vele. Első férje mellé temették el Arlingtonban; a szertartáson Bill Clinton akkori amerikai elnök mondott beszédet.
A közvélemény szemében divatikon volt, aki az eleganciát, a fiatalság kecsességét és az ízlés gazdagságát testesítette meg. Nevét viseli a Fehér Ház keleti kertje, a New York-i Central Park egy része és több iskola. Andy Warhol fényképsorozatot készített róla, 2001-ben a New York-i Metropolitan Múzeumban kiállították ruhatára egy részét. Lánya, Caroline Kennedy 2011-ben kiadta azokat az interjúkat hangszalagon, amelyet Arthur M. Schlesinger újságíró készített vele 1964-ben. Életéről több dokumentumfilm és játékfilm is készült, ezekben mások mellett Jodie Foster, Jacqueline Bisset és Katie Holmes személyesítette meg. A 2016-os Jackie című film Natalie Portman főszereplésével a dallasi merényletet követő napokat mutatja be.
