Budapesten született 1909. május 5-én Glatter Miklós néven. Születése anyja és ikertestvére életébe került, e súlyos örökség későbbi költészetére is hatással volt. Tizenegy évesen teljes árvaságra jutott, ettől kezdve anyai nagybátyja, Grosz Dezső nevelte, aki kereskedelmi pályára szánta. A csehországi Reichenberg (Liberec) textilipari szakiskolájában tanult, majd 1928 és 1930 között nagybátyja cégénél dolgozott. Az irodalom azonban sokkal inkább vonzotta, már kamaszkorától verselt. Eleinte saját nevén publikált, 1927-ben jelent meg először verse Radnóti-Glatter Miklós néven. 1929-ben és 1930-ban részt vett a Kortárs folyóirat szerkesztésében, Radnóti Miklósként először itt írt kritikát Berda József Öröm című kötetéről.
Első verseskötete, a Pogány köszöntő 1930-ban jelent meg, ebben az évben beiratkozott a szegedi egyetem magyar–francia szakára, ahol a katolikus tudós-költő Sík Sándor egyik legkedvesebb tanítványa lett. Bekapcsolódott a Szegedi Fiatalok Művészeti Kollégiumának tevékenységébe, falukutató utakon, a munkásotthon kulturális életében vett részt, kapcsolatba került az illegális kommunista párttal is. Az Újmódi pásztorok éneke című 1931-es kötetét elkobozták, izgatással, vallásgyalázással vádolták. 1934-ben doktorált, Kaffka Margit művészi fejlődése címmel írta meg disszertációját. Egy évvel később feleségül vette Gyarmati Fannit, aki ihletője volt a magyar költészetben ritka hitvesi líra gyengéd hangú darabjainak.
1935-ben tanári oklevelet szerzett, ám zsidó származása miatt nem jutott katedrához, magánórákból, szerény tiszteletdíjakból élt. 1937-ben Baumgarten-jutalmat kapott, anyagi helyzetének javulásával, a harmincas évek derekán többször járt Párizsban. Egymást követően több kötete is megjelent, 1936-ban a pályája fordulópontjának tartott Járkálj csak, halálraítélt!, majd a Meredek út, az Ikrek hava, gyermekkorának prózai összegzése. Közben műfordításain is dolgozott, Vas Istvánnal közösen Apollinaire válogatott verseit jelentette meg, La Fontaine meséit fordította. 1940-ben még napvilágot látott válogatott verseinek kötete, de ettől kezdve élete a második világháború árnyékában folyamatos rettegésben telt. A Tajtékos ég című kötetet Radnóti még maga állította össze, de az csak halála után, 1946-ban jelent meg, kiegészítve utolsó verseivel.
A költőt származása miatt többször behívták munkaszolgálatra, szolgált Szamosveresmarton, Margittán, Királyhágón, Élesden, közben hosszabb-rövidebb időt otthon tölthetett. 1944 májusában a szerbiai Bor melletti lágerbe került, a tábor kiürítésekor innen indították utolsó útjára 1944 szeptemberében. A halálmenetben társaival együtt gyalog hajtották nyugat felé, a kegyetlen bánásmód, éhezés miatt már a végelgyengülés határára került, járásképtelen költőt a Győr melletti Abdánál november 9-én (egyes források szerint 4-én) a keretlegények agyonlőtték. Utolsó verseit tartalmazó noteszát, a Bori noteszt exhumálásakor kabátjának zsebében találták meg.
Radnótit 1946 augusztusában Budapesten, a Kerepesi úti temetőben temették el. 2009-ben Pesten a nevét viselő színház előtt felavatták szobrát, Varga Imre szobrászművész munkáját, egy másik szobra a róla elnevezett újlipótvárosi utca sarkán, egykori lakóházához közel áll, egy irodalmi és egy antirasszista díjat is elneveztek róla. Felesége, Gyarmati Fanni 2014 februárjában hunyt el, 1935-től 1946-ig írott naplója 2014 decemberében jelent meg. 2016-ban kiadták az Árnyékban éles fény vagy – A Radnóti házaspár fényképei című kötetet, ugyanebben az évben rendezte sajtó alá Bíró-Balogh Tamás a költő dedikációit Könyvvel üzenek néked címmel, 2017-ben pedig a Különben magyar költő vagyok – Radnóti Miklós levelezése I. című gyűjteményt publikálták. 2018-ban Ferencz Győző szerkesztésében ismét megjelent Radnóti Naplója, az 1989-es és 2003-as kiadásokhoz képest részletesebb jegyzetekkel ellátott könyv, amelyet a költő 1934 és 1943 között írt. 2022 óta nevét viseli a 155217 Radnóti kisbolygó is.
Radnóti korai költészetét a szabadvers forma, a lázadó expresszionista hang jellemzi, az egyre fenyegetőbb létben megszülető művei azonban már kiérlelt, klasszikus formát mutatnak. Prózai írásaiból kiemelkednek kortársairól írott tanulmányai, valamint a Napló, amely értékes alkotáslélektani dokumentum is. Ahogy Hegedűs Géza rámutatott: nála „a forma fegyelme esztétikai és művészi válasz egy kaotikus világra, melyből hiányzik az emberség”. Hagyományos műfajokat elevenített fel: az episztolát (Levél a hitveshez), a himnuszt (Himnusz a békéről), az ódát (Nem tudhatom), az eklogát. Lírai képeslapjai, a Razglednicák megrendítő erejű beszámolók életének utolsó hónapjairól, a teljes testi-lelki kiszolgáltatottságról és nyomorúságról.
Halálának nyolcvanadik évfordulójára emlékezve november 7. és 10. között a Magyar Versmondók Egyesülete a Győri Nemzeti Színházban rendezi meg a Radnóti Biennálét, ahol bemutatják Jávori Ferenc Fegya és Lutter Imre Béke, borzalom című Radnóti-verskoncertjét.
