Gazdag nagypolgári családból származott, apja ügyvéd volt. A kereskedelmi akadémia elvégzése után egy évet a svájci Sankt Gallenben töltött nyelvtanulással, majd 1913-ban tisztviselőként helyezkedett el anyai nagybátyja fakitermelő és -feldolgozó vállalatánál. 1917-ben az Érdekes Újság pályázatára írt Lia című kisregényével tűnt fel, amelyet Osvát Ernő az első díjra javasolt, de a mű merész erotikája miatt nem őt részesítették az elismerésben. Az írás végül a Nyugatban jelent meg és nagy botrányt kavart, az ügyészség szeméremsértés vádjával sajtópert indított, a kiszabott pénzbüntetést a folyóirat állta.
Déry Tibor 1918 végén belépett a frissen megalakult Kommunisták Magyarországi Pártjába, a Tanácsköztársaság idején tagja volt az Írói Direktóriumnak. Akkor is lelkes kommunista maradt, amikor államosították édesapja Wesselényi utcai bérházát, aki ezután öngyilkosságot követett el. A proletárdiktatúra bukása után rövid időre börtönbe került, 1920-as szabadulása után feleségével Ausztriába emigrált. A Bécsi Magyar Újság munkatársa lett, emellett más lapokba is publikált verset, novellát és esszéket, első kötetei bécsi tartózkodása alatt jelentek meg.
Bécsből Bajorországba, majd Párizsba ment, ahol dolgozott textilkereskedésben, volt bélyegkereskedő és nyelvtanár is. 1926-ban az olaszországi Perugiában élt, itt írta meg Az óriáscsecsemő című drámáját. Hazatérve Kassák Lajossal és Illyés Gyulával a Dokumentum című folyóiratot szerkesztette. 1929-ben, válása után, Prágába utazott, megfordult Ausztriában, a skandináv országokban, Berlinben hírlapi fotósként és újságíróként dolgozott.
1933-ban kezdett hozzá A befejezetlen mondat című nagylélegzetű regényéhez, amelyet Illyés Gyula és Lukács György is az új magyar realista nagyregényként üdvözölt, a regényt 1937-ben fejezte be, de csak tíz évvel később jelent meg. 1938-ban magyarra fordította André Gide Visszatérés a Szovjetunióból című antikommunista művét, de a hatóságok értetlensége miatt mégis „kommunista propaganda folytatása” vádjával fogták perbe, és két hónapi fogházbüntetésre ítélték.
A második világháború végén, az 1944-es német megszállás után kezdődött gettósítás idején nem vonult be a gettóba, hanem édesanyjával együtt bujkált, öccsét azonban Auschwitzban megölték. Kapcsolatba lépett az ellenállási mozgalommal, hamis iratokat szerzett a menekülőknek. 1945 után a kommunista párt hivatalos írója és a Csillag című folyóirat szerkesztőbizottságának tagja lett, újra megnősült, a szintén író Oravecz Paulát vette feleségül.
Egymás után jelentek meg korábbi művei, 1947-ben Baumgarten-díjat kapott, 1948-ban az elsők között vehette át a Kossuth-díjat, 1950-ben megjelent Felelet című regényének első kötete. Jóllehet ő maga is több sematikus művet írt, állandó vitái voltak a hatalommal, 1951-ben Fehér pillangó című elbeszélése miatt önkritikát kellett gyakorolnia, mert úgymond helytelenül ábrázolta a munkásosztályt. A Felelet második, 1952-ben megjelent kötetét Révai József, a kultúrpolitika mindenható irányítója személyesen bírálta, mert úgy vélte, Déry az illegális kommunista párt tevékenységének leírásában eltért a hivatalos ideológiai irányvonaltól. Déry a rendkívül nagy visszhangot keltő Felelet-vita után sem volt hajlandó átdolgozni a regényt, amely befejezetlen maradt.
Sztálin 1953-ban bekövetkezett halála után Nagy Imre reformpolitikáját támogatta, 1955-ben pártfegyelmit kapott, mert aláírta azt a memorandumot, amelyben írók és művészek a művelődéspolitika megváltoztatását követelték. Ebben az évben nősült meg harmadszor, Kunsági Mária Erzsébet színésznőt vette el. 1956 nyarán a Petőfi Kör sajtóvitáján mondott felszólalásáért kizárták a pártból, a forradalom alatt kommunistaként állt Nagy Imre oldalára. A forradalom eltiprása után, 1957 áprilisában letartóztatták, novemberben a nagy íróper fővádlottjaként kilencévi börtönre ítélték. A rácsok mögött írta G. A. úr X-ben című disztópikus-szatirikus társadalomkritikai regényét, valamint áltörténelmi filozófiai művét, A kiközösítő című regényt.
1960-ban amnesztiával szabadult, de csak 1963-tól publikálhatott ismét, az irodalmi életbe Szerelem című elbeszéléskötetével tért vissza. Ismét utazhatott, és számos műve jelent meg külföldön.
A hatalom ironikusan csipkelődő kritikusaként, elismert alkotóként élte le utolsó másfél évtizedét, a nyarakat balatonfüredi házában töltötte. Életműve egyik csúcsa az Ítélet nincs című 1969-es monumentális önéletrajzi munkája, amelyben nemcsak pályatársairól és egykori ismerőseiről emlékezett meg, életével és írói életművével is számot kívánt vetni. A hetvenes években született műveiben (Képzelt riport egy amerikai popfesztiválról, Kedves bópeer...!) a modern próza legkülönfélébb megoldásaival élt.
Déry Tibor Budapesten halt meg 1977. augusztus 18-án. A nevét viselő díjat 1984-ben adták át először, 2010-ben a Magyar Írószövetség posztumusz örökös tagjává választotta. 2016-ban a Petőfi Irodalmi Múzeum keretei között működő Digitális Irodalmi Akadémia választotta tagjai sorába.
Több könyvét is megfilmesítették, a Makk Károly rendezte Szerelem az 1971-es cannes-i filmfesztiválon elnyerte a zsűri díját. A Képzelt riportból 1973-ban Presser Gábor zenéjével és Adamis Anna verseivel készült musical több mint négyszáz előadást élt meg, idehaza és külföldön is több színpadon bemutatták. A premier 40. évfordulóján, 2013 áprilisában a Vígszínházban ismét felcsendültek Presser Gábor és Adamis Anna dalai, de a Riport a Popfesztiválról már egy új színpadi mű volt, amely az egykori előadás születésének hátterét mutatta be.
