Miguel Ángel Asturias Rosales anyja tanítónő volt, apja bíró, akit a diktatúra 1905 és 1908 között családjával vidékre száműzött, mert nem volt hajlandó a tüntető ellenzékieket halálra ítélni. Asturias kisgyermekként a nagyszülei vidéki farmján töltött évek alatt ismerte meg a maja indiánok költészetét, hitvilágát, zenéjét, ami életre szólóan befolyásolta írói látásmódját, kifejezőeszközeit. Gyermekkorától vonzódott a művészetekhez, kezdetben a festészethez és a zenéhez, később egyre inkább az irodalom felé fordult érdeklődése.
1923-ban szerzett jogi diplomát a guatemalai San Carlos Egyetemen, az őslakosok szociális helyzetéről írta doktori disszertációját. A diploma megszerzése után azt tervezte, hogy Londonban tanul politikai gazdaságtant, ám meggondolta magát, és Párizsba utazott, ahol néprajzot, vallástörténetet és antropológiát hallgatott a Sorbonne-on. Megismerkedett Paul Valéryvel, majd André Breton hatására harcos szürrealista lett.
Párizsi évei alatt elkezdte spanyolra fordítani a Popol Vuh című maja mondagyűjteményt (a munka négy évtizedét vette igénybe), megalapította a Tiempos Nuevos című folyóiratot, majd 1930-ban Leyendas de Guatemala (Guatemalai legendák) címmel publikálta első regényét, amelyhez Paul Valéry írt elragadtatott hangú előszót. A spanyol hódítás előtti maja életet és kultúrát ábrázoló mű Franciaországban elnyerte a legjobb spanyol-amerikai könyvnek járó díjat. Ekkor határozta el végképp, hogy író lesz.
1924 és 1932 között készült el az Elnök úr című regénye, amelyben – áttételesen – valamennyi latin-amerikai diktatúra korruptságát írta meg, gyilkosságokkal és véres bosszúkkal fűszerezve. Amikor 1933-ban visszatért hazájába, amelynek élén ekkoriban Jorge Ubico diktátor állt, könyve nem jelenhetett meg, csak 1946-ban publikálta Mexikóban saját költségén.
Hazatérése után rádiós magazint indított és szerkesztett, több verseskötete is megjelent. 1939-ben megnősült, a házasságból két fia született. Ubico 1944-ben bekövetkezett bukása után az új elnök kultúrattasénak nevezte ki a mexikói követségen, ezzel kezdődött diplomáciai karrierje. Mexikó után Chilében, Peruban, Argentínában, Franciaországban és Salvadorban képviselte hazáját. Ebben az időszakban vált érett, nagy hatású regényíróvá, aki műveiben is szót emelt hazája elnyomott indián őslakosai érdekében.
1949-es Kukoricaemberek című regényében – amelyet sokan fő művének tartanak – az indián parasztok reménytelen nyomorúságát ábrázolja, mesterien szőtte egybe a maja mitológiát és kultúrát a modern Guatemala életével. A banánültetvények dolgozóinak kizsákmányolását mutatja be az úgynevezett Banán-trilógiája (Forgószél, A zöld pápa, Az elhantoltak szeme), amelynek élményanyagát 1949-ben tett országjárása adta.
Guatemalában 1950-ben Jacobo Árbenz Guzmánt választották meg elnökké, demokratikus átalakulási folyamat kezdődött. A földreform és az ország gazdasági életét ellenőrző, főként amerikai tulajdonú nagyvállalatok elleni fellépés miatt az Egyesült Államok előbb az ország elszigetelésére törekedett, végül 1954-ben katonai intervencióval buktatta meg a demokratikusan választott guatemalai elnököt.
Az ezt követő katonai diktatúra felszámolta a szociális és politikai vívmányokat, Asturias nagyköveti rangjáról lemondva második, argentin származású feleségével Buenos Airesbe, majd Genovába vonult önkéntes száműzetésbe. Ekkoriban írt Hétvége Guatemalában című elbeszéléskötetével tiltakozott az 1954-es puccs ellen.
1966-ban Guatemalában demokratikus választásokat rendeztek, és az új elnök Asturiast párizsi nagykövetté nevezte ki. Ugyanebben az évben Lenin-békedíjjal tüntették ki, a francia Pen Club elnökévé választotta. A Nobel-díjat 1967-ben kapta meg „az indián hagyományokra és nemzeti sajátosságokra épülő, magas színvonalú műveiért”.
Utolsó, mágikus realista stílusú műveiben visszatért a népi képzeletvilágba: a Kincses úrfi című regényét a gyermekkor emlékei telítik, az indián mítoszokon alapuló, bonyolult szerkesztésű és bravúros nyelvezetű munkája Az a félvér nőszemély címmel jelent meg.
Végső éveit Madridban töltötte, itt is halt meg rákbetegségben 1974. június 9-én. Sírja a párizsi Père-Lachaise temetőben található. Hazájában a legrangosabb irodalmi díjat és a nemzeti színházat is róla nevezték el, Guatemalavárosban tiszteletére emlékművet állítottak. Legjelentősebb művei magyarul is megjelentek, 1967-ben járt is Magyarországon, élményeiről a chilei Pablo Nerudával írt Megkóstoltuk Magyarországot című könyvben számolt be.
Guatemalában 2024 júniusában halálának 50. és születésének 125. évfordulója alkalmából emlékévet hirdettek. Bernardo Arévalo guatemalai elnök pedig bejelentette, hogy az író földi maradványait hazaszállítják kisebbik fia, Miguel Ángel Asturias Amado hozzájárulásával.
