Az ősi Hanza-város Lübeckben, régi patríciuscsaládban látta meg a napvilágot, apja halála után, 1891-ben Münchenben telepedett le. Rövid ideig egy biztosítótársaságnál gyakornokoskodott, és előadásokat hallgatott a Műszaki Főiskolán, később a Simplicissimus című szatirikus hetilap munkatársa lett. 1895 és 1897 között bátyjával, Heinrich Mann-nal Olaszországban éltek, hazatérésük után mindketten arra az elhatározásra jutottak, hogy további életüket teljesen az írásnak szentelik.
Thomas Mann e korai alkotói korszakának első jelesebb terméke a Friedemann úr, a törpe című novelláskötet volt, amelynek darabjai a 19. század végi esztéticizmus mellett Schopenhauer és Nietzsche, valamint Wagner hatását mutatják.
Ugyanígy a művész-polgár problematika legátfogóbb és szinte tudományosan rendszeres megformálása az 1901-es A Buddenbrook ház, amely a személyes átélésen és a Mann család történetén alapul, a regényben három generáció sorsát követhetjük nyomon a virágzástól a hanyatlásig. A regény – valószínűleg az író szándéka ellenére – gyengéd, bánatos elégia a régi polgári erények elenyészéséről.
Mann 1905-ben feleségül vette Katia Pringsheimet, boldognak mondható házasságukból hat gyermek született. Közülük négyen – Klaus, Erika, Monika és Golo – az atyai hagyományt folytatták tovább, elismert írók, újságírók, illetve történészek lettek. 1909-ben írta meg – az általában könnyű fajsúlyúnak ítélt – Királyi fenség című regényét, amelyben szinte operettszerű témát dolgoz fel: egy ifjú herceg és egy amerikai milliomos lány szerelmének történetét.
A műből 1971-ben Luchino Visconti rendezett emlékezetes filmet Dirk Bogarde főszereplésével. Az I. világháború kitörése fellobbantotta hazafiságát, s ráébresztette a művész társadalmi felelősségére is. Bátyja, Heinrich azon kevés német közé tartozott, akik megkérdőjelezték a háború értelmét, Thomas Mann válaszul 1918-ban megjelentette az Egy apolitikus személy szemlélődései című esszékötetét. Ebben védelmébe vette a tekintélyuralmat a demokráciával, a belső kultúrát a moralizáló civilizációval szemben, de később elhatárolódott ettől a „forradalmi konzervativizmusnak” nevezett irányzattól. 1919 után keletkezett esszéi, mint a Goethe és Tolsztoj vagy A német köztársaságról, azt mutatják, hogy az író, ha lassan is, kezdte elfogadni a demokrácia alapelveit. Művészileg ez a változás az 1924-es A varázshegy című regényében vált észrevehetővé. Az eredetileg szatirikus regénynek indult mű egy tüdőszanatóriumban játszódik, amelynek beteg, halálra ítélt, vegetáló világa a század eleji Európa polgári társadalmát példázza. A világháború azonban – amelynek hadszínterén a főhős, Hans Castorp eltűnik – elsodorja az egész beteg, pusztulásra érett világot, s egy új, életképesebb világ ígéretét villantja fel.
Thomas Mann 1929-ben A Buddenbrook házért elnyerte az irodalmi Nobel-díjat. Írói pályáján ezután a nagy regények sorát csak ritkán szakította meg egy-egy elbeszélés vagy kisregény, mint például
Ebben az időszakban Mann a polgári humanizmus megteremtésének alapját egyre inkább a népek fasizmusellenes együttműködésében látta. 1930-ban például Szózat az értelemhez címmel előadást tartott Berlinben, ahol felszólította a művelt polgárságot és a szocialista munkásosztályt, hogy alkossanak közös frontot a nácik emberellenes fanatizmusa ellen.
Amikor 1933-ban Hitler hatalomra került, Mann éppen külföldi előadókörúton tartózkodott, s gyermekei és barátai tanácsára úgy döntött, nem tér haza Münchenbe, néhány évig Svájc lett az otthona. A náci rezsim 1936-ban megfosztotta német állampolgárságától, s a Bonni Egyetem is visszavonta tőle a díszdoktori címet. Még 1933-ban kezdett hozzá a József és testvérei című tetralógia megírásához, amelynek utolsó darabja 1943-ban készült el. A bibliai történet feldolgozásában a mítoszból kialakuló történelem kezdetét, a humánus Isten születését ábrázolta.
A tetralógia írása közben készült el a Lotte Weimarban című regény, amely Goethe naplójának egy rövid epizódját idézi fel. 1938-ban Amerikában telepedett le, előbb Princetonban, majd Dél-Karolinában élt, 1944-ben amerikai állampolgár lett. 1943-ban kezdte írni a Doktor Faustust, amelyben zeneszerző főhősének zenéjével mintegy „elbeszéli” korának tapasztalatait, az 1930 előtti két évtized német kultúrájának csődjét, a klasszikus humanizmus vereségét.
Mann az ötvenes évek elején visszatért Európába, Svájcba, s ugyanolyan rendszerességgel, alapossággal dolgozott, mint addig mindig. Nyolcvanéves korában, 1955. augusztus 12-én hunyt el Zürich mellett, világszerte úgy búcsúztatták mint a kor legnagyobb íróját. Emlékére 2010-ben a Müncheni Bajor Szépművészeti Akadémia és Lübeck városa a nevét viselő közös irodalmi díjat alapított.
Thomas Mann többször is ellátogatott Magyarországra, szoros kapcsolatot ápolt több magyar íróval, gondolkodóval is. Irodalomtörténeti érdekesség, hogy A varázshegy egy héttel előbb jelent meg magyarul, mint németül, ugyanis a fordító, Turóczi-Trostler József a német nyelvű korrektúrából dolgozott.
