Zsilinszky Endre néven született 1886. június 6-án Szarvason, apja vegyészmérnök, főgimnáziumi tanár, édesanyja a nemesi származású Bajcsy Mária volt. Békéscsabán nőtt fel, Kolozsváron, majd német egyetemeken tanult jogot, filozófiát és történelmet. Állam- és jogtudományi diplomájának megszerzése után főispáni titkár lett a Felvidéken, majd egy ügyvédi irodában dolgozott ügyvédjelöltként.
Neve 1911-ben lett országosan ismert, amikor Békéscsabán öccsével szóváltásba keveredtek az apjukról sértő cikket közlő Áchim L. András parasztpárti politikussal, akit egyikük (valószínűleg Endre) a dulakodás hevében lelőtt. A bíróság végül jogos önvédelem címén felmentette őket, de Békéscsabán a mai napig nem neveztek el Bajcsy-Zsilinszkyről közterületet.
Az első világháborúban az orosz fronton huszártisztként megsebesült és fogságba esett, csak 1918-ban szabadult. A Tanácsköztársaság idején letartóztatták, de megszökött, és Bécsben bekapcsolódott az ellenforradalmi szervezkedésekbe, majd a Horthy Miklós körül Szegeden szerveződő Nemzeti Hadsereghez csatlakozott. A kormányzó 1925-ben századossá léptette elő és vitézzé ütötte, ekkor kezdte az ilyenkor elvárt magyarosítás helyett anyja után a Bajcsy nevet is használni.
1922-ben antiszemita, fajvédő programmal képviselővé választották, de a Bethlen István kormányfő által létrehozott Egységes Pártba nem lépett be. 1923-ban Gömbös Gyulával megalapította a Fajvédő Pártot, és a párt hivatalos lapja, a Szózat szerkesztője lett. Kiváló tollú újságírónak is bizonyult, de
Trianont a „magyarság erkölcsi válságára” vezette vissza, ostorozta a pacifizmust, ugyanakkor felismerte a mélyreható társadalmi reformok szükségességét, de az általa gyökértelennek és nemzetietlennek tartott szocializmust elvetette.
1926-ban kiesett a parlamentből, két évvel később szakított az Egységes Párthoz csatlakozó fajvédőkkel. Ekkor már a földreformért harcolt, Előőrs című lapjában József Attilának, Féja Gézának és Szabó Dezsőnek is teret adott, emiatt jobbról is támadások érték. A korábban feltétel nélküli német orientációt hirdető Bajcsy-Zsilinszky a magyarországi németség növekvő autonómiatörekvéseit látva külpolitikai elképzeléseit is revízió alá vette. 1930-ban megalapította a Nemzeti Radikális Pártot, amely a nemzeti függetlenséget és a társadalmi reformokat tűzte zászlajára, s 1931-ben Tarpán ismét parlamenti képviselővé választották. Egykori barátja, akkorra már ellenfele, Gömbös Gyula miniszterelnök 1935-ben eszközökben nem válogatva akadályozta meg újraválasztását, Bajcsy-Zsilinszky pedig tiltakozásul lemondott vitézi címéről.
Pártja csatlakozott a Független Kisgazdapárthoz, amelynek programja inkább összhangban állt Bajcsy-Zsilinszky újonnan formálódó eszméivel. 1939-ben visszatért a parlamentbe, programjának fő elemei a magyar függetlenség védelme, az oktatás fejlesztése és a szociális reformok – különösen a földreform – voltak, a magyarságot fenyegető legnagyobb veszélynek akkor már a nemzetiszocialista Németország növekvő befolyását tartotta. Képviselőként és publicisztikájában is a fasizálódás, a háborús politika ellen emelt szót, még a területi revízióknak sem tudott örülni, mert azok véleménye szerint a hitleri Harmadik Birodalomhoz láncolták az országot.
Az 1938-as első zsidótörvényt ideiglenes megoldásként elfogadta, az 1939-ben megszületett másodikat azonban, amely már nem vallási, hanem elsősorban faji alapon határozta meg a zsidókat, elutasította, méltatlannak tartotta a magyarsághoz, hogy ne versenyben, hanem erőszakkal szorítsa vissza a zsidóságot.
A második világháborúba való belépés után közeledett a baloldalhoz, szorgalmazta a kisgazdapárt és a szociáldemokraták szövetségét, még a kommunistákkal is kapcsolatot keresett, de a szocialista rendszer propagandájával ellentétben soha nem lett kommunistabarát. Szót emelt a Szovjetuniónak hamis ürüggyel elküldött hadüzenet és az újvidéki vérengzés ellen, bírálta az újabb zsidótörvényeket, a parlamentben utoljára 1943. december 9-én beszélhetett.
Magyarország 1944. március 19-i német megszállása idején fegyverrel fogadta a Gestapo letartóztatására érkező embereit, a rövid tűzharcban megsebesült, életét állítólag egy zsebében lévő ötpengős mentette meg. A börtönből, ahol egy föderatív Nagy-Magyarország-tervet dolgozott ki, október elején szabadult. A néhány nappal későbbi nyilas hatalomátvétel után illegalitásba vonult, novemberben
A szervezkedést azonban elárulták, őt november 23-án fogták el, ettől kezdve a börtönben folyamatosan bántalmazták, kínozták. Társait hamarosan kivégezték, de az ő ügyét – lévén parlamenti képviselő – elkülönítették, majd miután a nyilas parlament megvonta mentelmi jogát, Sopronkőhidára szállították. Bár módja lett volna a szökésre, nem élt vele, mert áldozatával példát akart mutatni. A statáriális bíróság 1944. december 23-án este hűtlenség és hazaárulás miatt, tanúk és meghallgatása nélkül halálra ítélte. Az ítéletet másnap reggel hajtották végre; a nyilas bíró „nyugodt szentestét” akart.
Végakarata szerint 1945. május 27-én Tarpán temették el, nevét számos köztér és intézmény viseli, a róla elnevezett budapesti út elején, a Deák téren szobra áll.
