Nagybányán született 1901. április 18-án, édesapja tanár volt. A család 1905-ben költözött Pestre. Németh László a Toldy Gimnázium önképzőkörében mutatkozott be először írásaival. Érettségi után a pesti bölcsészkar magyar–francia szakán tanult, majd 1920 tavaszán átiratkozott az orvosi karra, mondván: korszerű műveltség nincs természettudományos ismeretek nélkül. 1925-től a Szent János Kórház cselédkönyves orvosa volt, és fogorvosi végzettséget is szerzett, később egy ideig fogorvosként és iskolaorvosként is dolgozott. 1925-ben vette nőül Démusz Ellát, egy gazdag vendéglős lányát, házasságukból hat leány született.
1925-ben megnyerte a Nyugat novellapályázatát a Horváthné meghal című írásával, ettől kezdve több lap is közölte írásait. 1927-től a Napkelet vezető kritikusa volt, itt jelentette meg első regényét is, az Emberi színjátékot. Babits hívására lett a Nyugat kritikusa, majd 1932-ben megindította saját lapját, a Tanút, 1934-ben pedig a Választ, a népi írói mozgalom folyóiratát.
1935-ben csatlakozott az Új Szellemi Front reformmozgalmához, de hamar átlátta a Gömbös-féle reformígéretek hamisságát. Tuberkulózisa miatt egy időre visszavonult a közélettől, és megírta a Gyász, majd a Bűn című regényeit, a VII. Gergely című történelmi drámáját.
1939-ben a német nyomás elleni védekezés és a szellemi ellenállás vágya íratta meg vele az azóta is sokat vitatott, Kisebbségben című tanulmányát. 1940-ben Püski Sándor kiadásában megjelent A minőség forradalma című könyve, amely a Tanúban írt tanulmányok nagy részét tartalmazza. Az 1943-as szárszói találkozón felolvasta A második szárszói beszéd címen ismert tanulmányát, amelyben a háború utáni magyar társadalmi átalakulás lehetséges útjaival foglalkozott.
A második világháborút követően Hódmezővásárhelyre költözött, ahol a református gimnázium óraadó tanára lett. Ekkor fejezte be Széchenyi című drámáját, az Iszony és az Égető Eszter című regényeit. Budapestre visszatérve néhány évig csak műfordítással foglalkozott, az Anna Karenina fordításáért 1952-ben József Attila-díjat is kapott.
1957-ben Kossuth-díjat kapott, ennek összegét a hódmezővásárhelyi gimnáziumnak adományozta. 1958-ban a Tihany melletti Sajkodon épült fel kis dolgozóháza, ahol berendezte írói műhelyét. A 60-as évektől sokat utazott Nyugatra is, regényeit több nyelvre lefordították, a színházak állandóan repertoárjukon tartották drámáit, 1965-ben az Iszonyból film is készült Hintsch György rendezésében, Drahota Andrea és Kállai Ferenc főszereplésével. 1969-ben a Magvető és a Szépirodalmi Könyvkiadó megindította életműkiadását.
1970-ben mutatták be utolsó drámáját, a Semmelweisről szóló Az írás ördögét. Ezt követően betegsége súlyosbodásával munkaereje megtört. 1971 januárjában súlyos agyvérzést kapott, amelyből már nem tudott teljesen felépülni. Eleget tett még meghívásoknak, de ideje jó részét visszavonultan töltötte egészen 1975. március 3-án Budapesten bekövetkezett haláláig. Írói pályájáról az Életemről, munkáimról című írásában így vallott: „Végül is jól jártam, jelentéktelen ember létemre egy nagy ügyre akasztottam magam, s ez megemelt, szakadatlan tanulássá tettem az életem, minden napomnak adott célt, felső világítást, s ha követtem is el hibát benne, a lelkiismeretemet nem kellett közben túlságosan megterhelnem.”
Kéziratos hagyatéka, amelyben 16 dráma, körülbelül 165 tanulmány, a 21 füzetnyi Magam helyett címmel írt önéletrajzi írás, 150 vers kézirata, 21 naplófüzet, 36 fogalmazó-, jegyzet- és vázlatfüzet, 100-150 oldalnyi, ritkaságszámba menő, korai írástöredék, számos személyi dokumentum és csaknem hatszáz levél található, 2011-ben a Petőfi Irodalmi Múzeumba került.
